3D打印技术在生物医学工程中的应用

摘 要：3D打印正在引发全球制造业革命性变革,它与生物技术结合,可以仿生与个性化地制造、特别是有生命的人体组织与器官,成为支撑第三次产业革命中生物材料科学与产业颠覆性变革的关键技术.文章综述了3D打印技术的分类,三维仿生重构建模技术的发展,以及3D打印技术生物医学工程中的应用情况.

关 键 词：3D打印；生物医学工程；发展现状

前言

三维打印（ThreeDimensionPrinting,简称3DP）属于一种快速成型（RapidPrototyping,简称RP）技术,它由计算机辅助设计（CAD）数据通过成型设备以材料逐层堆积的方式实现实体成型.“三维打印”在技术界也叫“增材制造”、“自由成形”、“快速成形”或“分层制造”等[1].三维打印起源可追溯于上世纪八十年代,1984年查尔斯赫尔发明了将数字资源打印成三维立体模型的技术,并于1986年成立了3DSystems公司,开发了第一台商用立体光敏3D打印机,1988年,斯科特克伦普发明了熔融沉积成型技术（FDM）并于1989年成立了Stratasys公司,随后在2012年合并以色列3D打印公司Objet.3DSystems和Objet是目前世界上最大、最先进的两家3D打印公司.我国清华大学颜永年教授于1988开始研究3D打印成型技术,华中科技大学王运赣教授以及西安交通大学卢秉恒院士等,纷纷于上世纪90年代起就开始涉足3D打印成型技术的研究.

1998年,清华大学的颜永年教授又将3D打印成型技术引入生命科学领域,提出生物制造工程学科概念和框架,并于2001年研制出用于生物材料快速成型的3D打印设备,为制造科学提出了一个新的发展方向--生物制造.生物制造的一个重要手段即是生物3D打印.生物三维打印是以活细胞（livingcells）、生物活性因子（proteinsandbio-molecules）及生物材料（biomaterials）为基本成形单元,设计制造具有生物活性的人工器官、植入物或细胞三维结构,是制造科学与生物医学交叉融合的新兴学科,它是目前3D打印技术研究的最前沿领域,也是3D打印技术中最具活力和发展前景的方向[2,3].

13D打印技术的分类

目前比较典型的3D打印快速成形技术主要分为三种[4]：

1.1粉末粘结3D打印光固化材料3D打印与熔融材料3D打印

粉末粘结3D打印是目前应用最为广泛的3D打印技术,其工艺过程如下：首先,在工作平台上均匀铺洒单位厚度的粉末材料；其次,依据实体模型离散层面的数字信息将粘结剂喷射到粉末材料上,使粉末材料粘结,形成单位实体截面层；再次,将工作台下降一个单位层厚；最后,重复第一步至第三步,逐层堆砌,形成三维打印产品.其存在缺点是,通过粉末粘连成形的零件精度和强度偏低,一般需要后续工艺提高其强度,但后续处理工艺会导致零件体积收缩,变形严重.

1.2光固化3D打印（光敏三维打印）

该技术使用液态光敏树脂作为原料制作零件模型,光敏材料三维打印成形基于喷射成形技术和光固化成形技术,喷头沿X方向往复运动,根据零件的截面形状,选择性喷射光固化实体材料和光固化支撑材料形成截面轮廓,在紫外光照射下光固化材料边打印边固化,层层堆积至制件成形完毕.但其应用于骨骼类产品打印的主要缺点是,当前具有生物活性的骨骼类材料如羟基磷灰石,生物玻璃等材料自身不是光敏性材料,需与光敏材料混合使用,因此影响产品的生物活性在打印后将受到很大影响.

1.3熔融材料3D打印成形

熔融材料三维打印成形基于熔融涂覆成形（FDM）专利技术,分别加热两种丝状热塑性材料至熔融态,根据零件截面形状,选择性涂覆实体材料和支撑材料形成截面轮廓,并迅速冷却固化,层层堆积至制件成形完毕,其原理与光敏材料3D打印成形类似[16].目前熔融材料三维打印成形,可采用由磷灰石和骨骼所需的有机盐配置而成的骨水泥,不需要额外添加紫外光照射固化所需的光敏介质,有利于保证材料后续的生物相容性和生物活性.但由于挤压式喷头的喷嘴处压力大,容易造成阻塞现象,因此对喷嘴和材料浆料的粒径要求较高.

除三维打印外,应用比较广泛的商业化快速成形工艺还包括立体光刻成形（SLA）、选择性激光烧结成形（SLS）堆叠、实体制造（LOM）、熔融堆积成形（FDM）等,但这些工艺大多需要配备昂贵的激光辅助系统,且成型工艺实质上还是类似于上述三种材料叠加-固化技术.因此,三维打印技术被认为是最具生命力的快速成形技术,发展潜力巨大,在医学中的应用前景广阔,其推广应用将对传统的医疗产品生产模式带来颠覆性的影响.

2三维仿生重构建模技术的发展

基于医学图像的三维重构建模技术是生物3D打印技术的重要研究内容之一.3D打印生物构件的实现首先需要在计算机环境下有效重构和建模,生成可用于驱动打印喷头的指令数据进而操控成型设备实现产品成型.随着医学影像技术的发展,人体组织的二维断层图像数据可以方便地获取以进行医学诊断和治疗.但是,二维断层图像只是表达了某一截面的解剖信息,医生可以凭经验由多幅二维图像去估计病灶的大小及形状,“构思”病灶与其周围组织的三维几何关系,可三维打印设备却无法根据这些断点数据进行立体三维成型,因此,基于医学图像的三维重构建模技术是生物3D打印技术的重要前驱步骤.

由于CT或MRI等检测设备扫描得到的二维图像信息不能直接用于快速成型,只有通过专用软件将二维断层图像序列重建为三维虚拟模型,并生成为快速成型机可以接受的STL（StereoLithography）格式图形文件,才能最终制造出生物产品三维实体模型.近十多年来,欧美等发达国家的科研机构对于医学图像三维重建的研究十分活跃,其技术水平正从后处理向实时跟踪和交互处理发展,并且已经将超级计算机、光纤高速网、高性能工作站和虚拟现实结合起来,代表着这一技术领域未来的发展方向.在市场应用领域,国外已经研制了三维医学影像处理的商品化系统,其中,比较典型的有比利时Materialise公司的Mimics、美国AbleSoftware公司的3D.Doctor和VGstudioMAX.在国内,中国科学院自动化研究所医学影像研究室自主开发的3DMed是基于普通微机的三维医学影像处理与分析系统,系统能够接收CT、MRI等主要医疗影像设备的图像数据,具有数据获取、数据管理、二维读片、距离测量、图像分割以及三维重建等功能.清华大学计算机系研发的人体断面解剖图像三维重构系统能给外科手术中的影像诊断提供一定的参考.中国科技大学在应用Delphi开发三维重构软件的研究上取得了很好的成果.国内企业也研发了一些三维医学影像处理系统.如西安盈谷科技有限公司“AccuRadTMpro3D高级图像处理软件”于2005年4月投入市场.它能对二维医学图像进行快速的三维重建,并能对临床影像的数据进行科学有效的可视化和智能化挖掘和处理,为临床提供更多有价值的信息.但目前国外优秀软件如Mimics、3DDoctor、VGStudioMaX等的非常昂贵,且其技术严格保密.国内的产品大多没有自主知识产权和成熟的商业应用模式.

33D打印技术在生物医学工程中的应用

3D打印技术在生物医学工程中应用广泛,其应用领域大致包括：体外器官模型、仿生模型制造；手术导板、假肢设计；个性化植入体制造；组织工程支架制造；生物活体器件构建以及器官打印；药物筛选生物模型等.如图1所示为3D打印在生物医学工程中的各种应用情况[5-7].

3.1体外器官模型、仿生模型制造.该类应用主要用于医疗诊断和外科手术策划,它能有效地提高诊断和手术水平,缩短时间、节省费用.便于医生、患者之间的沟通,为诊断和治疗提供了直观、能触摸的信息,从而使手术者之间、医生和病人之间的交流更加方便.

3.2手术导板、假肢设计.该类应用便于订制精确的个性化假体,实现个性化医疗需求.根据患者缺损组织数据量身订制的假肢,可提高假肢设计的精确性,提高手术精确度,确保患者的功能恢复,减少患者的痛苦.

3.3个性化植入体制造.人体许多部位的受损组织,需要个性化.如人类面部颌骨（包括上下颌骨）形态复杂,极富个性特征,形成了个体间千差万别的面貌特点.人类的头颅骨,需要准确与颅内大脑等软组织精确匹配扣合,人体的下肢骨、脊柱骨等会严重影响患者今后的步态及功能恢复.因此 这类修复体可通过3D打印技术实现个性化订制和精确“克隆”受损组织部位和形状.

3.4组织工程支架制造.如通过3D打印技术设计和制备具有与天然骨类似的材料组分和三维贯通微孔结构,使之高度仿生天然骨组织结构和形态学特征,赋予组织工程支架高度的生物活性和骨修复能力.

3.5生物活体器件构建以及器官打印.此方面的应用大多涉及活体细胞的生物3D打印技术.细胞三维结构体的3D构建可以通过活细胞及其外基质材料的打印构建活体生物器件.如英国赫瑞瓦特大学和一家干细胞技术公司合作,首次将3D打印拓展到人类胚胎干细胞范围.这一突破使得利用人类胚胎干细胞来“打造”移植用人体组织和器官成为可能.美国康奈尔大学研究人员最近在其发表的研究论文中称,他们利用牛耳细胞在3D打印机中打印出人造耳朵,可以用于先天畸形儿童的器官移植.

3.6药物筛选生物模型.药物筛选指的是采用适当的方法,对可能作为药物使用的物质（采样）进行生物活性、药理作用及药用价值的评估过程.作为筛选,需要对不同化合物的生理活性做大规模横向比较,因此有研究人员指出通过3D打印技术,精确设计仿生组织药物病理作用模型,可以使人们开在短时间内大规模高通量筛选新型高效药物.最近,四川大学联合加州大学圣地亚哥分校等科研机构,通过3D打印技术设计了一款肝组织仿生结构药物解毒模型（如图1-c）,该研究成果发表在最近一期的NatureCommunications上,受到3D打印研究领域的广泛关注.

3D打印在生物医学工程中应用：（a）3D打印磷酸钙骨组织工程支架；（b）3D打印细胞、活体器官构件；（c）3D打印肝组织仿生结构药物解毒模型.

4结束语

三维打印技术正处在蓬勃兴起的阶段,3D打印技术在生物医学工程中得到了广泛的应用,其应用以及发展现状表明：3D打印在体外器官模型、组织工程与再生医学、个性化医疗以及新药研发等方面展现出广阔的应用前景.抓住生物材料及植入器械的三维打印技术新一轮发展浪潮,发展我国生物三维打印技术,对发展我国生物材料医疗器械产业步入国际先进水平具有十分重要的意义.